הסיפור של "איך להיפטר מהבוס" סובב סביב שלושה חברים שנמאס להם מהבוסים שלהם. וזאת משום שהבוסים שלהם ממררים להם את החיים והפכו אותם לגיהנום, דבר המשפיע גם על חייהם הפרטיים ואושרם האישי. הם החליטו לקחת את העניינים בידיים והחלו לתכנן ולהעלים את הבוסים המתעללים/ התוכנית לרצוח את הבוסים, יוצרת מצבים מצחיקים רבים בסרט הקומדיה. קאסט השחקנים של הסרט בולט מאוד בשחקניו המפורסמים והמוכשרים שבינהם ניתן למצוא את ג'ייסון סודיקיס, ג'ייסון ביטמן, צ'ארלי דיי, ג'ניפר אניסטון, קולין פארל וקווין ספייסי.
